Lire un livre qui ne finit jamais

Olivia Rissland, DPhil, compare l’ARN à des photocopies de pages de livres dans une bibliothèque.

“L’ARN est à l’ADN ce que les photocopies sont aux livres précieux dans les piles de bibliothèques : une reproduction abrégée avec une existence temporaire”, explique Rissland, un scientifique de l’initiative RNA Bioscience de l’Université du Colorado.

Vous ne pouvez lire que quelques photocopies, et seulement pour un temps limité. La compréhension de ces copies dépend de l’endroit et du moment où vous les lisez. Même dans ce cas, vous n’obtenez que quelques indices sur le contenu du livre; vous ne comprenez pas toute l’histoire. Ces pages ne révéleront pas facilement les secrets de la bibliothèque.

“Ce qui est vraiment cool avec l’ARN, c’est que ce qui arrive à ces photocopies une fois qu’elles quittent la bibliothèque est différent pour chaque photocopie”, dit Rissland.

Déterminer quelle photocopie lire et comment interpréter ce qu’elle dit avant qu’elle ne disparaisse est au mieux une tâche difficile. Cela devient une entreprise stupéfiante lorsque l’on considère les chiffres.

Il y a environ 20 000 gènes dans le génome humain. Chez l’homme, les gènes varient de quelques centaines de paires de bases d’ADN à plus de 2 millions de bases. Messenger RNA – la photocopie temporaire – fournit une image d’un morceau d’ADN, un extrait de l’histoire.

Mais interrogez Rissland sur le défi d’étudier ces photocopies et vous découvrirez que c’est plus qu’une question pratique pour encadrer une étude particulière. C’est une philosophie.

« Je réfléchis à ce qu’est la recherche », dit Rissland. « La recherche existe à la frontière du connu et de l’inconnu. Et donc, ce que nous recherchons toujours, ce sont des mystères et des choses qui n’ont pas de sens. Nous essayons de comprendre ce qui nous manque, cela explique ce que nous voyons.

Les investissements stimulent la recherche sur l’ARN

Rissland, professeur adjoint de biochimie et de génétique moléculaire, a rejoint la CU School of Medicine en 2017 lorsque l’école a stimulé les investissements dans la recherche sur l’ARN, grâce à un don de la Fondation Anschutz et d’autres donateurs. Ces fonds ont permis au doyen John Reilly, Jr., MD, de cibler des opportunités de croissance stratégique, c’est ainsi qu’est née la RNA Bioscience Initiative, ou RBI.

L’objectif de ces investissements est de réunir des équipes de scientifiques pour travailler sur certaines des questions les plus difficiles en santé humaine.

“Je pense que nous sommes très chanceux dans le RBI”, a déclaré Rissland. « C’est facile pour nous de favoriser les collaborations. Nous étions cinq à avoir été embauchés dans la même recherche. Nous sommes tous assez proches dans notre travail pour pouvoir avoir une conversation avec des points d’intérêt commun. Mais nous ne sommes pas si proches qu’il y aura de la concurrence. Pour moi, c’est probablement le point de départ de toutes les collaborations. Nous échangeons des idées avec d’autres dans les bureaux ici, puis nous construisons à partir de là. »

Le laboratoire de Rissland étudie ce qui arrive à l’ARN messager, ou ARNm, après sa fabrication. Plus précisément, elle et son équipe de laboratoire tentent de comprendre comment les mécanismes de production de protéines et de destruction de l’ARNm sont liés. Pourquoi certains ARNm sont-ils détruits rapidement et d’autres lentement ?

Les processus sont liés, mais comment reste un mystère à multiples facettes – et une source de fascination sans fin pour Rissland et l’équipe de scientifiques de son laboratoire. Comprendre ce qui se passe au cours de cette interaction pourrait donner un aperçu des facteurs génétiques à l’origine de la maladie humaine.

Bien que toutes les cellules aient la même collection de gènes, les cellules diffèrent en ce qui concerne les gènes activés et désactivés. Lorsque ce processus tourne mal, des conditions de santé défavorables peuvent en résulter, telles que le cancer, la neurodégénérescence ou des anomalies du développement.

Un domaine d’enquête pour le laboratoire de Rissland est l’impact des “vitesses d’élongation de la traduction” sur la vitesse à laquelle les ARNm sont détruits. La traduction se produit lorsque le ribosome de la cellule “lit” la séquence sur l’ARNm et la transforme en une séquence d’acides aminés, construisant ainsi des protéines.

“Vous avez ces machines – elles s’appellent des ribosomes – qui sont les véritables interprètes qui vont entre les différentes langues et fabriquent la protéine”, explique Rissland. « La vitesse à laquelle le ribosome se déplace est importante. Une façon de penser à cela, c’est comme sur une autoroute.

Vous accélérez au fur et à mesure que vous montez sur l’autoroute, mais votre vitesse peut varier une fois que vous êtes sur la route. Cet intervalle de temps entre les destinations est un « allongement ». Votre vitesse dépend de la météo, elle dépend du trafic, et parfois vous ralentissez ou accélérez en fonction des conditions. Dans une cellule, un embouteillage est un signal qu’il y a un problème, “qu’il y a quelque chose qui ne va pas avec l’ARN, alors la cellule prend des mesures pour y faire face”, dit Rissland.

Il existe de nombreuses possibilités d’embouteillages dans une cellule, car la cellule moyenne produit 2 millions de molécules de protéines par minute. Pour un chercheur, cela signifie qu’il y a de nombreuses opportunités à explorer.

« C’est à ce moment-là que vous vous asseyez et que vous essayez de trouver la question à poser », dit-elle. « Vous lisez la littérature et vous dites : ‘Eh bien, quelles sont les choses ici qui n’ont pas de sens ? Quelles sont les choses qui me surprennent ? Ou quelle est l’implication de quelque chose dont nous savons que si c’est vrai, cela impliquerait que c’est vrai ? »

Les questions façonnent les expériences, et les expériences fournissent des réponses.

« La plupart du temps, cela ne fonctionne pas comme vous le pensez », déclare Rissland. “Vous pensez que ça pourrait être la réponse A ou ça pourrait être la réponse B. Et c’est toujours la réponse C.”

Tracer une nouvelle voie

Les fins surprises ne sont pas nouvelles dans la littérature ou dans la vie.

Rissland avait prévu d’aller à l’école de médecine après avoir obtenu son diplôme de premier cycle en biologie, mathématiques et classiques (latin) à l’Université Brown en 2004. Elle a reçu une bourse Rhodes et est allée à l’Université d’Oxford où elle a obtenu un doctorat en biologie moléculaire.

“Le plan était en fait de revenir aux États-Unis et d’aller faire mon doctorat en médecine”, explique Rissland. “Alors je serais un MD, un PhD, et je partirais vers le coucher du soleil.”

Eh bien, les plans changent et le soleil se lève également. Dans le cas de Rissland, la lumière à l’horizon était l’opportunité de devenir un chercheur indépendant dirigeant un laboratoire de recherche.

“Quand j’ai atteint l’âge adulte en tant que scientifique, j’avais raison quand nous avons commencé à avoir toutes ces méthodes qui nous permettent de poser des questions sur l’ARN et d’y répondre. Cinq ou 10 ans plus tôt, ce n’était tout simplement pas possible », déclare Rissland. « Pour moi, ce n’était pas seulement qu’il y avait toutes ces questions auxquelles je voulais répondre, mais nous avions aussi ces outils pour y répondre. C’était juste cette énorme révolution technologique. Je veux dire, c’est comme être un enfant dans un magasin de bonbons. Comment as-tu pu dire non à ça ?

L’avènement de la technologie de séquençage à haut débit a permis aux scientifiques d’examiner largement et en profondeur le spectre complet des variations génétiques et d’autres facteurs affectant les changements biologiques qui étaient incroyablement laborieux à étudier pour les générations précédentes de chercheurs.

“Classiquement, nous pouvions regarder le gène A ou le gène B et nous les regardions un par un”, dit-elle. “Ce que le séquençage à haut débit nous a permis de faire, c’est de ne pas regarder les choses une par une, mais de regarder chaque gène en même temps et cela vous donne tellement plus de puissance.”

C’est le pouvoir de penser aux thèmes et à l’intrigue plus large de l’histoire plutôt que de prêter attention à un ou deux personnages dans un livre.

« Ce qui m’intéresse le plus, ce sont les principes généraux », dit Rissland. « Les exemples spécifiques ne fournissent pas un aperçu général. Ils vont bien, mais ce n’est pas ce qui me fait vraiment sortir du lit le matin. Et pour savoir si quelque chose est général, vous devez être capable de regarder beaucoup de choses. Le séquençage à haut débit correspond donc très bien aux types de questions que j’aime poser. »

Après avoir terminé son doctorat, Rissland a effectué des travaux postdoctoraux au Whitehead Institute, un institut de recherche biomédicale indépendant à Cambridge, Mass., puis a lancé son laboratoire à l’Hospital for Sick Children, qui est affilié à l’Université de Toronto, en 2014.

Depuis le début de sa carrière en tant que chercheuse indépendante, son laboratoire a formé plus de 20 jeunes scientifiques, nourrissant leurs recherches, les préparant à leur propre carrière et les encourageant à poser des questions.

« Je pense que le succès ressemble à quelqu’un qui s’est véritablement approprié intellectuellement son projet, qui repousse mes idées, qui me dit que j’ai tort. Je pense que quand ils font ça, c’est la meilleure partie. Cela signifie qu’ils ont les compétences nécessaires pour mettre ces idées en pratique.

C’est comme lire un livre qui ne se termine jamais.

Leave a Comment